Tolerance and Autoimmunity

The immunologic specificity of the antigen receptors of T cells and B cells is the result of random shuffling of the many genes that form the DNA code for the antigen-binding site of these receptors. Theoretically, this process could generate 10 different T-cell receptors, including some that can bind to autoantigens (these cells are often called self-reactive T cells). Tolerance is the process that eliminates or neutralizes such autoreactive cells, and a breakdown in the working of this system can cause autoimmunity.

B-Cell Tolerance

Autoantibodies are characteristic of many autoimmune diseases and may be the direct cause of the lesions in some of these disorders. In Graves’ disease, autoantibodies bind to and stimulate the receptor for thyrotropin, and in pemphigus vulgaris, autoantibodies against the epidermal adhesion molecule desmoglein 3 disrupt the epidermis. In contrast, autoantibodies against intracellular antigens are not usually pathogenic but, instead, have been viewed largely as secondary consequences of the autoimmune process. This view has been challenged recently: in a murine model of autoimmune arthritis, the transfer of IgG from diseased animals induced arthritis in healthy recipients. These pathogenic autoantibodies bind to glucose-6-phosphate isomerase, a ubiquitous intracellular antigen.

Several mechanisms are available to filter autoreactive B cells out of the B-cell repertoire: the clonal deletion of immature B cells in the bone marrow, the deletion of autoreactive B cells in the T-cell zones of the spleen or lymph nodes, functional inactivation (anergy), and “receptor editing,” a mechanism that changes the specificity of the B-cell receptor when an autoantigen is encountered. How important these mechanisms are in preventing autoimmune disease is unclear. There is evidence that B-cell tolerance is predominantly due to a lack of help from T cells. Mice that were genetically manipulated to express a foreign antigen (hen’s-egg lysozyme) on the surface of their thyroid epithelial cells produced numerous B cells with receptors for hen’s-egg lysozyme. Yet these animals showed no signs of thyroiditis, presumably as a result of T-cell tolerance. There is also evidence that under some circumstances, B cells can overcome tolerance in the absence of help from T cells, but it is inconclusive. More about B-cell tolerance can be found elsewhere; in this review we focus on the dominant role of T cells in immune tolerance and autoimmunity.

Central T-Cell Tolerance

The chief mechanism of T-cell tolerance is the deletion of self-reactive T cells in the thymus. Immature T cells migrate from the bone marrow to the thymus, where they encounter peptides derived from endogenous proteins bound to major-histocompatibility-complex (MHC) molecules. T cells whose receptors have very low affinity for these peptide–MHC complexes do not receive signals that would prevent spontaneous apoptosis, and these cells therefore die in the thymus. T cells with high-affinity receptors for these complexes undergo apoptosis and die in a process called negative selection. The remaining T cells, which have receptors with an intermediate affinity for such complexes, mature in the thymus and migrate to the periphery, a process referred to as positive selection. The induction of central tolerance requires the presence of autoantigens in the thymus. Not all self-antigens occur in the thymus, which necessitates the existence of peripheral mechanisms that participate in T-cell tolerance.

ПРЕВОД

Толерантност и автоимунитета

Имунологичната специфичността на антиген рецептори на Т-клетки и В-клетки е в резултат на случайно разместване на много гени, които образуват ДНК кодът на антиген-свързващото място на тези рецептори.  Теоретично, този процес може да генерира 10 различни Т-клетъчен приемници, включително някои, които могат да се свържа с автоантигени (тези клетки често се наричат самостоятелно реактивна Т-клетки).  Толерантността е процес, който премахва или неутрализира такива автореактивни клетки, а разбивката по време на работа на тази система може да доведе до автоимунитета.

B-клетъчна толерантност

Автоантителата са характерни за много автоимунни заболявания и могат да бъде директна причина на пораженията в някои от тези заболявания.  При болестта на Грейвс, автоантителата се свързват и стимулират приемника за тиротропин, и в pemphigus vulgaris, свързани автоантитела върху епидермалната адхезионна молекула desmoglein 3, пречат на епидермиса.  За разлика от това, свързаните автоантитела срещу вътрешноклетъчните антигени обикновено не са патогенни, но вместо това са били разгледани до голяма степен като вторични последици на автоимунния процес.  Тази гледна точка е била оспорена наскоро: В мишия модел на автоимунния артрит, прехвърлянето на IgG от болни животни, индуцира артрит при здрави получатели.  Тези патогенни автоантитела се свързват с изомеразата на глюкоза-6-фосфат фосфоглюкоза, повсеместни Вътрешноклетъчните антигени.

Няколко механизми са на разположение за филтриране на автореактивни B клетки на B-клетъчен репертоар: клонингованото заличаване на незрели B клетки в костния мозък, заличаването на автореактивни B клетки в T-клетъчен зони на далак или лимфни възли, функционални инактивация (анергия), и “редактиращият рецептор”, механизъм, който променя спецификата на B-клетъчен приемника, когато се срещне с антигена.  Колко са важни тези механизми за предотвратяване автоимунни болести е неясно.  Има доказателства, че B-клетъчната толерантност е предимно поради липса на съдействие от Т-клетки.  Мишки, коита са били генетично манипулирани, за да изразят външния антиген (лизозим от кокоше яйце) на повърхността на епителните клетки на щитовидната жлеза, произведеждат множество B клетки с приемници като кокоши-яйце лизозим.  Все още тези животни не са показали признаци на Хашимото, вероятно като резултат от Т-клетъчен толерантност.  Има също и доказателства, че при някои обстоятелства, B клетките могат да преодолеят толерантността без помощта на Т-клетки, но е недостатъчно.  Повече за B-клетъчната толерантност може да бъде открито другаде; В този преглед се концентрираме върху доминиращата роля на Т-клетки на имунната толерантност и автоимунитета.

Централна Т-клетъчна толерантност

Главен механизъм на T-клетъчния толеранс е заличаването на самостоятелно реактивна Т-клетки в тимуса.  Незрели Т-клетки мигрират от костния мозък на тимуса, където те се сблъскват с пептиди, получени от разтворения ендогенен протеини, обвързани с голям хистосъвместим комплекс (ГХМ) молекули.  Т клетки, чиито рецептори имат много нисък афинитет към тези пептидни комплексни системи, не получават сигнали, че ще се предотврати спонтанно апоптоза и тези клетки следователно загиват в тимуса.  Т-клетки с високо-афинитетни рецептори за тези комплекси претърпяват апоптоза и загиват в процес, наречен негативна селекция.  Останалите Т-клетки, които са рецептори с междинен афинитет към такива комплекси, узряват в тимуса и мигрират по периферията, а процесът е познат като положителна селекция.  Индукцията на централната толерантност изисква наличието на автоантигени в тимуса.  Не всички самостоятелни антигени се срещат в тимуса, което изисква наличието на периферните механизми, които участват в T-клетъчната толерантност.